Immunologie/Microenvironment: Auf die Nische kommt es an!

Forschung aktuell 5/2006

In der Transfusionsmedizin geht es um die Erhaltung der Funktion transfundierter Blutzellen durch entsprechende Präparation. Aber bereits bei der Stammzelltransplantation muss die Interaktion von Zellen mit der natürlichen Umgebung (Microenvironment) berücksichtigt werden. Das gilt noch mehr beim Tissueengineering, dem Versuch Gewebe oder in Zukunft sogar Organe, zu züchten.

Nature Immunology machte im April 2006 fünf Übersichtsartikel zum Thema immunologische Nischen frei zugänglich, die hier kurz zusammengefasst werden.

Nature Immunology: Focus on Specialized Immunological Niches
Editorial: The right place at the right time, p327 doi:10.1038/ni0406- M. D. Calahan und G. A. Gutman: Overview: The sense of place in the immune system: Nature Immunology 7, 329 - 332 (2006) doi:10.1038/ni0406-327: Das Immunsystem besteht insgesamt aus etwa einer Trillion Zellen (Gesamtgewicht 1 kg), die sich auf den gesamten menschlichen Organismus verteilen. Die Interaktionen zwischen Immunzellen, ihre Migration und das Phänomen des Homings (Affinität bestimmter Zellen zu bestimmten Geweben) sind seit langem Thema der Forschung. Die dynamische Interaktion von einzelnen Zellen mit ihrer Umgebung kann seit kurzem mittels der Zwei-Photonen-Mikroskopie in Echtzeit auch im lebenden Organismus (Maus) beobachtet werden.

Weitere Informationen zu dieser neuen Methode:
http://www.uni-tuebingen.de/uni/khh/deutsch/2PLSM_csaba_dt.htm
http://archiv.ub.uni-heidelberg.de/.. (PDF)

Gregor B. Adams und David T. Scadden: The hematopoietic stem cell in its place Nature Immunology, 7:333 – 337(2006)doi:10.1038/ni1331.
Trotz der intensiven Beschäftigung mit der hämatologischen Stammzelle (HSC) geben die Vorgänge in der endostalen Nische (bestimmte Struktur im Knochen) noch immer viele Rätsel auf: Der Stammzellpool jedes Gewebe unterliegt einer strikten Kontrolle. Limitierend bei HSC dürfte die Abhängigkeit von einer durch Adhäsionsfaktoren (N-cadherin) vermittelten direkten Zell-Zell- Verbindung zwischen den Nischenzellen und HSC sein. Nischenstrukturen scheinen nicht nur eine supportive Rolle zu spielen, sondern es scheint vielmehr so zu sein, dass in freie Nischen Zellen einwandern können und durch den Kontakt mit den Nischenzellen Stammzelleigenschaften annehmen. HSC sind regelmäßig in der Zirkulation anzutreffen und finden ihren Weg zu den endostalen Nischen (Homing). Dies ist bekanntlich die Grundlage der Stammzelltherapie. Welche weitere Konsequenzen sich aus dem oben beschriebenen Phänomen ableiten lassen, muss offen bleiben.

Weniger bekannt ist der Einfluss von Knochenstrukturen, wie den Osteoblasten (mesenchymale Zellen), der extrazellulärer Matrix (ECM) und von Kalzium auf die Blutbildung. Experimente mit Knock-Out Mäusen zeigen, dass eine erhöhte Osteoblastenzahl zu einer Erhöhung der HSC führt. Die Interaktion von Angiopoietin 1 auf der Osteoblastenoberfläche mit Marker Tie-2 auf den HSC dürfte für den Ruhezustand der HSC wichtig sein. Sich teilende HSC dürften möglicherweise in die perivaskulären Zone wandern. Weitere Faktoren, die regulierend in der endostalen Nische wirken, sind u. a. das bone-morphogenetische Protein, der Kit-Ligand oder der Chemokin-stromal cell-derived Faktor (CXCL12). Interessant ist auch, dass adrenerge Signale die Osteoblastenfunktion verändern und damit den Release von HSC in die Peripherie veranlassen. Die endostale Nische dürfte ähnlich wie die immunologische Synapse eine Schaltstelle zwischen neuronalen, hormonellen und Zytokin/Chemokin-vermittelten Signalen sein. Osteopontin, Bestandteil der ECM, hat vielfältige Funktionen. Es ist u. a. auch ein Mediator der T-Helferzellen. Ein Fehlen von Osteopontin erhöht die Zahl HSC. Die bisher nur lückenhaft bekannten Interaktionen könnten möglicherweise neue Therapieansätze bei hämatologischen Erkrankungen eröffnen.

Xinye Yin et. al: Thymic microenvironments for T cell differentiation and selection. Nature Immunology 7: pp338 - 343 (2006) doi:10.1038/ni1323. Kenntnisse über die Differenzierung und Selektion der T-Lymphozyten sind die Vorraussetzung für die adoptive Immuntherapie. Auch für das bessere Verständnis von Autoimmunerkrankungen und die Entwicklung gezielter Therapien auf diesem Gebiet ist der Einfluss des Microenvironment der Thymus-Lymphozyten von Bedeutung. Vieles ist bereits durch Analysen fixierter Gewebeschnitte bekannt. Die positive Selektion von T-Ly erfolgt im Thymuskortex, während im medullären Bereich die negative Selektion autoreaktiver T-Ly durch Apoptose stattfindet. Neu ist, dass die Thymozytenmigration heute in „Real Time“ gefilmt und auf Videos präsentiert werden kann. Ein im Internet frei zugängliches Beispiel: Witt C.M. et.al: Directed Migration of Positively Selected Thymocytes Visualized in Real Time PLoS Biology Vol. 3, No. 6, e160 DOI: 10.1371/journal.pbio.0030160
http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.0030160

Danielle L Drayton et.al.: Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis Nature Immunology 7:344–353 (2006) doi:10.1038/ni1330. Primäre (Knochenmark, Thymus) und sekundäre (Lymphknoten, Milz) lymphatische Organe sind anatomisch lokalisierbar und ihre Ausbildung ist an bestimmte Zeiten in der Entwicklung, sogenannte Fenster, gebunden. Ihre Entstehung ist genetisch vorprogrammiert. MALT=Mucosa Assozierte Lymphatische Gewebe (Tissue) sind an Grenzflächen lokalisiert, wie z. B. die Peyer`schen Plaques im Darm, aber stark von der Umwelt geprägt. Im Gegensatz dazu entstehen tertiäre lymphatische Gewebe nur durch entsprechende Umwelteinflüsse an jeder beliebigen Stelle im Körper. Auslöser können z. B. chronischen Entzündungen sein. Die Induktion der humoralen Immunreaktion durch B-Lymphozyten ist gut untersucht. Möglicherweise sind aber die Kontrollmechanismen nicht ausreichend um die Entstehung von Neoplasien (B-Zelllymphome!) zu verhindern. Dagegen gibt es kaum Daten über das Priming von T-Lymphozyten durch das Microenvironment tertiärer lymphatischer Organe oder sehr wenig ist über die Induktion von Immuntoleranz in tertiären lymphatischen Gewebe bekannt.

Für die Transplantationsmedizin könnte auch der Beitrag, der sich mit immunpriviligierten Organen (Auge, Gehirn, Uterus in der Schwangerschaft) beschäftigt, wichtig sein. Lösliche Moleküle, die an diesen Vorgängen beteiligt sind, könnten möglicherweise auch therapeutisch genutzt werden.
Jerry Y Niederkorn: See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege Nature Immunology 7: 354 – 359(2006) Doi:10.1038/ni1328.

Die immunologische Forschung charakterisierte Immunzellen mittels Oberflächenmarkern (siehe auch: http://www.ebioscience.com/.
In den letzten Jahren lag der Schwerpunkt auf den genomischen Merkmalen. Viele immunologische und molekulare Marker finden mittlerweile als sogenannte „Targeted Therapie“ klinische Anwendung.
Wie wichtig es ist trotz zunehmender Kenntnis feinster Details den Gesamtorganismus nicht aus den Augen zu verlieren, zeigt der dramatische Verlauf einer Phase 1 Studie: Nature Published online: 12 April 2006; doi:10.1038/440855a. M.Hopkins: Can super-antibody drugs be tamed? "Wann immer klinische Versuche mit Antikörpern zu unerfreulichen Überraschungen führten", schrieb Nature Biotechnology im September 2005, seien "unzureichende Kenntnisse der biologischen Funktion ihres Zielpunktes im Körper" die Ursache gewesen. Vielleicht sind aber auch der Erfolgsdruck und der Drang möglichst rasch auf den Markt zu kommen eine Gefahr. Thomas Hünig, Immunologe an der Universität Würzburg und Forscher der Spin-off Company, die zur Entwicklung des Superantikörpers TGN1412 gegründet wurde, fanden, dass die Substanz regulatorische T Lymphozyten beeinflusst (Beyersdorf, N.et al. J. Exp. Med. 202, 445-455; 2005). Kaum ein Jahr danach wurde der Superantikörper bereits am Menschen erprobt. Sechs gesunde Freiwillige am Londoner Northwick Park Hospital erlitten bei der ersten Versuchsreihe schwerste Nebenwirkungen durch einen so genannten „Zytokinesturm“ (www.nature.com/nature 440:338-339; 2006).
http://www.nature.com/news/2006/060410/multimedia/440855a-m1.html

Die Ausschaltung von Kontrollmechanismen der T-Helfer Lymphozyten äußerte sich in einer dramatischen Sofortreaktion. Wirkungen über das Microenvironment dürften weit weniger dramatisch verlaufen. Protrahierte Nebenwirkungen sind viel schwerer erfassbar und wer rechnet bei der Gabe so genannter gezielter Therapien mit Nebenwirkungen, die sich nicht an der Zielzelle, aber möglicherweise über eine subtile Beeinflussung des Mikroenvironment erst nach Jahren bemerkbar machen?