Epigenetik

Forschung aktuell (04/2007)

Nach Abklingen der Euphorie über die Entschlüsselung des Genoms 2001 wird immer deutlicher, wie komplex die Vorgänge in unserem Erbgut wirklich sind. Mit der Kenntnis der Gensequenzen ist es nicht getan. Die Regulationsvorgänge, die zum Ein- und Ausschalten der Gene führen, sind erst in Ansätzen erforscht. ine gute Gelegenheit, sich über Epigenetik zu informieren, bieten frei zugängliche Arbeiten in Nature Reviews Genetics vom April 2007.

Da der Weg von der Grundlagenforschung zur praktischen klinischen Anwendung immer kürzer wird, seien die Highlights für den eiligen Leser hier kurz zusammengefasst.

Epigenetik – der Name wurde bereits 1940 von C. Waddington für Interaktionen von Genen mit der Umwelt geprägt – umfasst alle Veränderungen der Genexpression, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz bedingt sind. Chromatinremodelling (Veränderungen der räumlichen Anordnung der DNA), Modifikationen der Histone (basische Proteine im Zellkern) und DNA-Methylierung sind Eckpunkte der bisherigen Forschungen. Nicht kodierende Abschnitte unseres Erbgutes, zunächst als Junk oder Schrott bezeichnet, können aktiv an epigenetischen Vorgängen beteiligt sein. Epigenetische Veränderungen können sowohl durch Mitose als auch durch Meiose vererbt werden.

Damit eröffnet sich für die Diskussion „Genetik oder Umwelt“ eine neue Dimension. Der Genotyp eines Individuums kann nach neuesten Forschungen durch Umwelteinflüsse modifiziert werden, und diese Veränderungen können auch vererbt werden. Tierexperimente weisen darauf hin, dass somit der Phänotyp eines Individuums durch Ernährung, Strahlen, möglicherweise sogar durch Verhaltenseinflüsse beeinflusst werden kann. Plastizität ist somit auch in der Entwicklung eine wichtige Eigenschaft, die bei Kenntnis der zugrundeliegenden Mechanismen die Entstehung von Krankheiten verhindern könnte. Allerdings darf nicht außer Acht gelassen werden, dass das Epigenom (Anleitung zur Genexpression) beträchtlich zwischen den einzelnen Spezies variiert. Auch die Unterschiede zwischen Menschen unterschiedlicher Herkunft dürften größer sein, als bisher vermutet.
R. L. Jirtle/M. K. Skinner: Environmental epigenomics and disease susceptibility; Nature Reviews Genetics 8, 253–262, doi:10.1038/nrg2045

Das am längsten bekannte epigenetische Phänomen ist das sogenannte Genomic Imprinting, die elternspezifische Ausprägung einer genetischen Anlage. Sie ist bekanntlich reversibel und unterliegt nicht dem genetischen Code. Ursprünglich bei der Stilllegung des zweiten X-Chromosoms bei der Frau beschrieben, sind mittlerweile verschiedene Gene bekannt, die dem genomischen Imprinting unterliegen. Der Vorgang dürfte sowohl bei einigen seltenen Erkrankungen (z. B. Prader-Willi-Syndrom u. a.) als auch bei der Entstehung mancher Krebsarten (z. B. Wilmstumor) eine Rolle spielen. Somit sind die Erwartungen einer möglichen praktischen Auswirkung dieser Ergebnisse der Grundlagenforschung hoch (http://www.geneimprint.com/).

Aber in diesem jungen Forschungszweig gibt es immer wieder Überraschungen: Die DNA-Methylierung gilt als Marker des inaktiven Chromatins. Umso überraschender waren die Befunde von A. Hellman und A. Chess, die eine DNA-Hypermethylation am aktiven und nicht wie erwartet am inaktiven X-Chromosom fanden: L. Flintoft: Epigenetics: An expanding view of DNA methylation; Nature Reviews Genetics 8, 248, doi:10.1038/nrg2093; A. Hellman/A. Chess: Gene body-specific methylation on the active X chromosome; Science 315, 1141–1143 (2007), www.sciencemag.org

Die Anwendung der Epigenomik bei Malignomen finden bereits Eingang in die Behandlung von Patienten mit bösartigen Erkrankungen: M. Esteller: Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps; Nature Reviews Genetics 8, 286–298 doi:10.1038/nrg2005

Die wissenschaftlichen Arbeiten konzentrieren sich einerseits auf die Suche nach tumorspezifischen Epigenommustern mit neuen Methoden, andererseits sind bereits Medikamente wie die DNA-demethylierenden Pharmaka, wie 5-azacytidine (Vidaza®) und 5-aza-2-desoxycytidine (Decitabine®) zugelassen. Verschiedene HDAC-Inhibitoren (Histondeacetylasehemmer) befinden sich im Stadium der klinischen Prüfung.

Wen wundert es da, dass es bereits ein eigenes wissenschaftliches Journal gibt. Natürlich darf auch ein entsprechendes Netzwerk nicht fehlen (http://www.epigenome-noe.net/).

Auch die Transfusionsmedizin könnte in absehbarer Zeit von diesem neuen Forschungstrend profitieren: M. Spivakov/A. G. Fisher: Epigenetic signatures of stem-cell identity; Nature Reviews Genetics 8, 263–271, doi:10.1038/nrg2046

Der bisher am besten untersuchte sequenzunabhängige Vererbungsmechanismus ist die DNA- Methylierung. CpG-Inseln sind jene DNA-Bereiche, die für die Methylierung von besonderer Bedeutung sind. Daneben müssen aber auch noch unbekannte Mechanismen eine Rolle spielen, weil ein „epigenetisches Gedächtnis“ auch bei Organismen, die keine DNA- Methylierung aufweisen, existiert. Um die Zellersatztherapie beim Menschen auf eine breitere Basis zu stellen, ist die Kenntnis der epigenetischen Signatur sowohl der embryonalen Stammzellen als auch der Stammzellen in den verschiedenen Differenzierungsstufen eine wichtige Voraussetzung. Bisher wurden widersprüchliche Ergebnisse publiziert, was nicht nur auf die unterschiedlichen Kulturmethoden zurückgeführt werden kann. Es muss vielmehr davon ausgegangen werden, dass die Vorgänge weit komplexer sind als angenommen, sodass diese Forschungen viel Zeit erfordern.

Ergänzend sei noch auf die weiteren Beiträge hingewiesen: M. Balsco: The epigenetic regulation of mammalian telomeres; Nature Reviews Genetics 8, 299–309, doi:10.1038/nrg2047
Telomere sind Strukturen am Ende der Chromosomen. Sie enthalten keine Gene, bestehen aus einer bestimmten Basenfolge (TTAGGG) und dienen zum Schutz der Chromosomenstabilität. Während der Zellteilung kommt es progressiv zum Längenverlust, was die Lebensspanne der Zellen limitiert. Die Telomerase ist ein Schlüsselenzym, das bei verminderter Aktivität zu Krankheitsbildern mit gestörter Zellerneuerung führt (Beispiel: Dyskeratosis kongenita). Im Gegensatz dazu haben die meisten Tumore eine erhöhte Telomerase-Aktivität. Es liegt daher nahe, den epigenetischen Status der Telomere näher zu untersuchen, um neue Therapieansätze zu finden.

R. K. Slotkin/R. Martienssen: Transposable elements and the epigenetic regulation of the genome; Nature Reviews Genetics 8, 272–285, doi:10.1038/nrg2072
Etwa 50 % der DNA-Segmente in unserem Genom sind mobil. Um potenziell schädliche Effekte zu vermeiden, hat der Organismus epigenetische Abwehrmechanismen entwickelt, wobei Mikro-RNAs eine wichtige Rolle spielen (siehe auch Website vom Jänner 2003). Das Gebiet der RNAi-Forschung („Schweigen der Gene“) ist derzeit ein Hot Spot der Forschung und wurde 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie an Craig Mello und Andrew Fire gewürdigt.