Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS)

von Univ.-Prof. Dr. Renate Heinz

Science und Nature haben in den letzten Monaten nicht nur laufend Einzelarbeiten zu Fortschritten in der Stammzellforschung publiziert, sondern auch zwei rezente Schwerpunkthefte zum Thema herausgegeben:

Nature, 2. Juli 2009: Stem Cell Advances
http://www.nature.com/nature/journal/v460/n7251/index.html
Science, 26. Juni 2009: Special Issue: Stem Cells
http://www.sciencemag.org/content/vol324/issue5935/index.dtl?etoc

Die Arbeitsgruppe um Sh.Yamanaka beschäftigt sich seit 2000 mit der Möglichkeit, adulte Zellen in den Embryonalzustand zurückzuversetzen. In ihrem Labor gelang zum ersten Mal die direkte Reprogrammierung von Zellen:
K. Takahashi & S. Yamanaka: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors; Cell 126 (2006), 663–676,
siehe auch

• Forschung aktuell, Jänner 2009: Reprogrammierung von Zellen (BREAKTHROUGH OF THE YEAR 2008), zum Artikel
• Forschung aktuell, Mai 2008: Embryonale Stammzellen, Reprogramming, Tumorstammzellen, Mobilisierung hämatologischer Stammzellen, zum Artikel

Die Reprogrammierung gelang in der Folge auch bei anderen Zelltypen, u. a. auch bei Pankreaszellen. Diese Arbeitsgruppe, in der auch der Österreicher K. Hochedlinger aktiv ist, entwickelte eine Methode, die ohne virale Vektoren auskommt:
M. Stadtfeld, K. Brennand & K. Hochedlinger: Reprogramming of pancreatic Beta cells into induced pluripotent stem cells; Curr. Biol. 18 (2008), 890–894

M. Stadtfeld, M. Nagaya, J. Utikal, G. Weir & K. Hochedlinger: Induced pluripotent stem cells generated without viral integration; Science 322 (2008), 945–949

Die iPS-Technologie wirft aber derzeit noch viele Fragen auf:

Die Freude darüber, dass nur vier Transkriptionsfaktoren (Oct3/4, Sox2, Kfl4, Myc) notwendig sind, um sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen iPS aus Fibroblasten herzustellen, wich der Enttäuschung über die Ausbeute, denn diese war gering: 0,05 %, also nur 1 von 2000 behandelten Fibroblasten zeigte Pluripotenz, und diese war in vielen Fällen nur partiell.

Die Hoffnung, iPS in genügender Anzahl und gleichbleibender Qualität für Grundlagenforschung, Medikamentenscreening, toxikologische Tests oder gar für die regenerative Medizin zu gewinnen, hat sich bisher nicht erfüllt. Neue Modelle sollen die Hindernisse überwinden:
Sh. Yamanaka: Elite and stochastic models for induced pluripotent stem cell generation; Nature 460(2009), 49–52, www.nature.com/nature

1. Das Elitemodell (zwei Varianten) geht davon aus, dass nur wenige Zellen reprogrammierbar sind:
Präderterminierte (Variante 1: Gewebestammzellhypothese) oder induzierte Elitemodelle (Variante 2) sind nach Meinung des Autors eher unwahrscheinlich.
2. Beim stochastischen Modell wird vorausgesetzt, dass die meisten, wenn nicht alle Zellen die Fähigkeit haben, iPS zu werden.
Dieses sehr alte Modell (Erstpublikation C. Waddington, 1957) beschreibt jede Zelldifferenzierung als gesetzmäßige Abfolge vom toti- über den pluripotenten zu einem einer bestimmten Zelllinie zugehörigen Status (lineage committed stage). In Hinblick auf die vier definierten Transkriptionsfaktoren, die eine Reprogrammierung ermöglichen, sind die Expressionsstärke, das Expressionsmuster, aber auch epigenetische Phänomene, wie z. B. DNA- Methylation oder Histonmodifikation, von Bedeutung.
Menge, Balance und Stilllegen der Expression können auch durch die Methodik des Gentransfers beeinflusst werden. Bei Retro- und Lentiviren hat die provirale Integration starken Einfluss auf die erzielten Effekte. Die epigenetischen Voraussetzungen für das Reprogramming und ihre Beeinflussung durch bereits entwickelte Pharmaka (Valproinsäure, 5-Azycytidin u. a.) sind derzeit erst in Ansätzen erforscht.

Trotzdem sind die Hoffnungen in die Möglichkeiten der Stammzelltherapie durch den Einsatz von patientenspezifischen iPS hoch:
A. Raya et al.: Disease-corrected haematopoietic progenitors from Fanconi anaemia induced pluripotent stem cells; Nature 460 (2009), 53–59, www.nature.com/nature

Leider wird in den allermeisten Fällen vergessen, dass von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Anwendung viel Zeit vergeht. Die Möglichkeit, angeborene Herzfehler nicht operativ, sondern mittels Zelltherapie zu korrigieren, ist heute noch eine Vision:
L. Bu et al.: Human ISL1 heart progenitors generate diverse multipotent cardiovascular cell lineages; Nature 460 (2009), 113–117, www.nature.com/nature

Die Rolle von verschiedenen Wachstumsfaktoren, der extrazellulären Matrix und des Stromas verdient besonderes Augenmerk, denn diese Faktoren beeinflussen mit Sicherheit das Verhalten von Stammzellen. Dazu finden sich im Sonderteil von Science (26. 6. 2009) wichtige Beiträge
(http://www.sciencemag.org/content/vol324/issue5935/index.dtl):
D. E. Discher et al.: Growth Factors, Matrices, and Forces Combine and Control Stem Cells; Science 324 (2009), 1673–1677, www.sciencemag.org

Nach wie vor ist die Erforschung physiologischer Vorgänge (Wundheilung oder auch der Ersatz ganzer Körperteile bei manchen Tierarten) wichtig. Im Themenheft von Science beschäftigt sich ein Beitrag mit der Rolle der Stromazellen bei der Wundheilung:
Th. S. Steppenbeck, H. Myoshi: The Role of Stromal Stem Cells in Tissue Regeneration and Wound Repair; Science 324 (2009), 1666–1670, www.sciencemag.org

Die Theorie, wonach Krebsstammzellen nicht für die Initiation des Tumors, sondern auch für die Therapieresistenz von Bedeutung sind, hat großes Interesse erweckt; siehe auch http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Blut/kunden.blut.at/Tumorstammzellen.pdf
Einfache Hypothesen werden der Komplexizität des Krebsgeschehens mit Sicherheit nicht gerecht:
J. M. Rosen, C. T. Jordan: The Increasing Complexity of the Cancer Stem Cell Paradigm; Science 324 (2009), 1670–1673, www.sciencemag.org

Jede medizinische Innovation weckt bei Betroffenen und ihren Angehörigen Hoffnungen. Viele Volkskrankheiten könnten, wenn man den Berichten glaubt, durch Stammzellinterventionen geheilt werden.
B. Purnell, P. J. Hines: Steps to the Clinic; Science 324 (2009), 1661, www.sciencemag.org
Die Auswüchse des entstandenen Stammzelltourismus sind Gegenstand eines kritischen Beitrags des Themenhefts Stem Cells Science (26. 6. 2009):
O. Lindvall, I. Hyun: Medical Innovation versus Stem cell Tourism; Science 324 (2009), 1664–1666, www.sciencemag.org

Auch die Behörden befassen sich nicht nur in den USA, wo die legistischen Veränderungen der Obama-Administration begrüßt werden, mit diagnostischen und therapeutischen Auswirkungen der Stammzellforschung:
D. W. Fink: FDA Regulation of Stem Cell-Based Products; Science 324 (2009), 1662–1664, www.sciencemag.org