TTI (Transfusion Transmitted Infections), Update Teil 2: Hepatitisviren

TTI (Transfusion Transmitted Infections)
Update, 2. Teil: Hepatitisviren

von Univ.-Prof. Dr. Renate Heinz

Die erste Webseite von Forschung aktuell vor 10 Jahren – im Oktober 1999 – war dem Thema Hepatitis C gewidmet. Obwohl in der letzten Dekade große diagnostische und therapeutische Fortschritte erzielt werden konnten, zählen die viralen Hepatitiden noch immer zu den häufigsten Infektionskrankheiten.Weltweit sind nach Angaben der WHO 2 Milliarden Menschen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert. Geschätzte 600.000 Personen sterben jährlich an den akuten oder chronischen Folgen der Hepatitis B (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/).170 Millionen Menschen sind mit HCV infiziert, wobei aber die Inzidenz weltweit sehr unterschiedlich ist (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/).Das European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) gibt die Inzidenz für Hepatitis B mit 1,49 per 100.000 und für Hepatitis C mit 8,7 per 100.000 in den Mitgliedsstaaten der EU an (http://ecdc.europa.eu/en/Pages/home.aspx).

Diesen erschreckenden Zahlen zum Trotz ist die Transfusionshepatitis heute dank der rigorosen Spenderauswahl und Testung sehr selten geworden, wie rezente Publikationen und Kongressberichte zeigen. Serologische Tests und NAT sind in den meisten hochentwickelten Ländern Standard. Die hohen Kosten sind aber für viele Länder mit beschränkten Ressourcen ein limitierender Faktor.
Zusätzlich muss im Blutspendewesen die unterschiedliche Prävalenz von HBV und HCV in den verschiedenen Staaten sowie die weltweit unterschiedliche Verteilung der Genotypen bedacht werden.
Die Genotypisierung der Hepatitisviren ist aus mehreren Gesichtspunkten interessant:

1. Epidemiologie – unterschiedliche geografische Verteilung
2. Abschätzung der Prognose
3. Entscheidungsgrundlage für die Therapie (Art der Medikation und Dauer der Applikation)

Dank der strikten Kriterien in Europa sind Berichte über TTI auf Einzelfälle beschränkt: Beim 42. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI), der von 15. bis 18. September 2009 in Rostock abgehalten wurde, waren nur wenige Beiträge dem Thema gewidmet:
http://www.lbwa.de/service/dgti2009/download/DGTI09_HP.pdf
P10.03: K. Gubbe et al. (Deutschland): Possible transfusion transmitted hepatitis A
P10.01: C. Niederhauser et al. (Schweiz): Fatal outcome of a Hepatitis B Virus transfusion-transmitted infection

Größere Übersichten zum Thema sind in der Juli- und in der August-Ausgabe von Transfusion erschienen:

A. Yoshikawa et al.: Age- and gender-specific distributions of hepatitis B virus (HBV) genotypes in Japanese HBV-positive blood donors; Transfusion 49 (2009): 1314–1320
Abstract

HBV hat 8 verschiedene Genotypen (A–H) mit folgender geografischer Verteilung
A: USA, Nordeuropa, Indien
B und C: Asien
D: Mittelmeerländer
E: Afrika
F und H: Mittel- und Südamerika

Im Zeitraum Oktober 2006 bis September 2007 wurden 4.974.911 Spender des Japanischen Roten Kreuzes untersucht. 2043 = 0,041 % waren HBsAg-positiv. Bei Erstspendern (n = 594.096) war der Anteil mit 0,23 % deutlich höher. Allerdings sind positive Auswirkungen des nationalen Impfprogramms (seit 1986 bei Kindern von HBV-positiven Müttern) in Zukunft zu erwarten. In Japan besteht ein Recht der Spender auf Nichtwissen bezüglich des beim Blutspenden festgestellten HIV-, HCV- und HBV-Status, sodass Spender in Unkenntnis ihres Befundes neuerlich spenden können. Dieses Risiko sollte durch entsprechende Änderungen (permanente Sperre wie in der EU üblich) verringert werden. Ein Vergleich der Verteilung der Genotypen bei Blutspendern und an einer HBV-Infektion Erkrankten, zeigte deutliche Unterschiede. Interessant für Blutspendedienste ist dabei die Beobachtung, dass der Subgenotyp Ae nur bei Männern beobachtet wurde, wobei die Tendenz der Bevorzugung des männlichen Geschlechts bei diesem Subtyp bekannt ist. Ebenso wie der Genotyp H dürfte der Genotyp Ae aus den USA stammen. Für die Ausbreitung bei jungen Männern mit sexuellem Risikoverhalten (MSM = Männer, die mit Männern Sex haben) könnten die beobachteten Koinfektionen mit HIV sprechen.

Um das Risiko einer TTI mit HBV noch weiter zu senken, ist die sorgfältige Spenderauswahl weiterhin unerlässlich. Zur aktuellen Situation in den USA:

S. Zou et al.: Current incidence and residual risk of hepatitis B infection among blood donors in the United States; Transfusion 49 (2009): 1609–1620,
Abstract
Das Amerikanische Rote Kreuz nimmt jährlich >6 Mio. Einheiten Blut von > 4 Mio. Spender ab. Untersucht wurden alle Spenden, die vom 1. 11. 2006 bis 31. 7. 2008 gewonnen wurden.
Die präzise Bestimmung der HBV-Inzidenz bei Blutspendern wird durch das transiente Auftreten des Hepatitis-Oberflächenantigens (HBsAg), die suboptimale Spezifität der Testsysteme für Antikörper gegen das Hepatitis Core Antigen ( AntiHBc), das Vorkommen falsch positiver Resultate der HBsAg-Neutralisationassays und fehlende NAT-Untersuchungen vieler Blutspenden erschwert.
Für diese Arbeit wurden folgende Testsysteme verwendet: PRISM- System (Abbott) für HBsAg (inklusive Neutralisation) und Anti-HBc. HBsAg-positive, Anti-HBc-negative Proben wurden mittels NAT weiter untersucht (UltraQual1000 95% Sensitivität 5Kopien/ml). Das Restrisiko für die Übertragung von HBV wurde mit verschiedenen Methoden berechnet:

• HBsAg-Yield-Approach: 3,43/105 Personenjahre.
• Serokonversionsmethode: 3,41/105 Personenjahre (bei Personen, die regelmäßig spenden 2,47/105 Personenjahre)
• Das Assessment des Fensterperiodenmodells (bei Annahme einer Fensterperiode von 30 Tagen) ergab ein Restrisiko von 1:357.000. Der Vergleich mit der Periode 1997–1999 (1:110.000) und 1991–1993 (1:63.000) zeigt den deutlichen Fortschritt.

Obwohl derzeit noch immer zwischen Erstspendern und Personen, die regelmäßig Blut spenden, Unterschiede bestehen, ist auch in den USA eine weitere Risikoreduktion bei Erstspendern durch die Möglichkeit der Impfung gegen HBV zu erwarten. Dadurch werden aber die Probleme bei der Bewertung einer HBsAg-Positivität knapp nach der Impfung häufiger beobachtet werden. Die Autoren schlagen eine Verlängerung der Sperrfrist nach einer HBV-Impfung (derzeit wie in Österreich 7 Tage) vor.

Eine weitere Arbeit im Augustheft von Transfusion zeigt eine seltene Befundkonstellation bei einem Blutspender:
C. M. Bremer et al.: Transient occult hepatitis B virus infection in a blood donor with high viremia; Transfusion 49 (2009): 1621–1629, Abstract
In den 40 Jahren, in denen die serologische Testung auf HBsAG durchgeführt wird, wurden immer wieder Konstellationen beobachtet, bei denen HBsAG nicht nachweisbar war, aber trotzdem eine Übertragung von HBV mittels Blutprodukten erfolgte (OBI = Occult hepatitis B Infections).
In dem beschriebenen Fall wurde eine hohe Viruslast (90.000 Kopien HBV-DNA/ml) ohne Nachweis von HBsAG oder Anti-HBc beobachtet. Erst einen Monat nach dem Initialbefund wurde die Serologie positiv. Nach 2 Monaten war keine Virus-DNA mehr nachweisbar. Das Fehlen des viralen Immunmodulators HBeAG und das frühe Erscheinen des Anti-HBs legen eine rasche nicht zytolytische HBsAG-spezifische T-Zell-Reaktion nahe.

Die immunologische Antwort bei einer HCV-Infektion ist Gegenstand des Editorials und zweier Originalarbeiten in der Juli-Ausgabe von Transfusion:
A. Widell/M. Busch: Exposed or not exposed – that is the question: evidence for resolving and abortive hepatitis C virus infections in blood donors; Transfusion 49 (2009): 1277–1281, kein Abstract

HCV-Infektionen bei Blutspendern werden zu 99 % serologisch erkannt, für die Erkennung von Infektionen in der Fensterphase wurde die NAT obligatorisch eingeführt (in Österreich seit März 1999). Die hohe Spezifität der modernen Antikörper-Screeningtests führt zu Befundkonstellationen, die die Beratung abgewiesener Blutspender problematisch macht. Beispiel: NAT negative, EIA (Enzymelinked Assay) positiv, RIBA (Recombinanter Immunoblot Assay), unklarer Befund (Single Antibody Reactivity). Die Angst vor einer unbehandelten HCV-Infektion mit ihren Spätfolgen (Zirrhose, Leberzellkarzinom) ist mittlerweile durch entsprechende Aufklärung weit verbreitet. Da außerdem wirksame, allerdings mit Nebenwirkungen verbundene Therapien zur Verfügung stehen, unterziehen sich Betroffene aufwendigen und belastenden Untersuchungen. In den Arbeiten einer spanischen und einer deutschen Gruppe werden diese Spender mit funktionellen T-Zell-Assays untersucht (Proliferationsassay, ELISpot u. a.). Die Befunde beider Gruppen sprechen dafür, dass bei > 50 % der Betroffenen mit einer unklaren Befundkonstellation eine subklinische HCV-Infektion vorliegen könnte. Bei allen methodischen kritischen Einwendungen der Autoren des Editorials scheinen die Assays, mit denen das immunologische Gedächtnis der T-Lymphozyten erfasst wird, eine zusätzliche Möglichkeit zu sein, Sicherheit für diese Spendergruppe zu erlangen. Die vorliegenden Beobachtungen sprechen auch dafür, dass die spontane Heilungsrate bei HCV- Infektionen höher sein könnte, als bisher angenommen wurde.
M. Bes et al.: Hepatitis C virus (HCV)-specific T-cell responses among recombinant immunoblot assay-3-indeterminate blood donors: a confirmatory evidence of HCV exposure;
Transfusion 49 (2009): 1296–1305,
Abstract

Th. Hitzinger et al.: Cellular immune response to hepatitis C virus (HCV) in nonviremic blood donors with indeterminate anti-HCV reactivity;
Transfusion 49 (2009): 1306–1313,
Abstract

Informationen zu Hepatitis E: siehe Webseite März 2009 –
Hepatitis E Virus; Transfus. Med. Hemother. 36 (2009): 40–47, Article (PDF 210 KB)