Forschung aktuell

Thrombozytenkonzentrate. Pathogeninaktivierung.

von Univ.-Prof. Dr. Renate Heinz

Im Mai erschien in Vox Sanguinis eine Metaanalyse zur Frage ob vermehrt Blutungskomplikationen bei mit Intercept® - behandelten Thrombozytenkonzentraten (TK) auftreten. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vox.2012.102.issue-4/issuetoc
E. C. Vamvakas: Meta-analysis of the studies of bleeding complications of platelets pathogen-reduced with the Intercept system 102:302–316
Das Abstract ist frei zugänglich
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1423-0410.2011.01555.x/abstract

Randomisierte kontrollierte Studien (Randomized Controlled Trial-RCT)) gelten als goldener Standard um neue Therapieverfahren zu prüfen. Metaanalysen fassen die Ergebnisse der vorliegenden RCT zusammen. Unterschiede zwischen den einzelnen Studien bezüglich Auswahl der Pat, Messmethoden , Dauer der Beobachtung, aber auch Cross-over- Design (Wechsel des Studienarms, wenn der Pat. nicht anspricht) können bei sekundären Datenanalysen  leicht zu falschen Schlüssen führen.
Die sorgfältige Auswahl der Studien, die Eingang in Metaanalysen finden, ist für das Ergebnis ausschlaggebend.Trotzdem bieten auch sorgfältig erarbeitete und publizierte Daten immer kritische Diskussionspunkte.

Vor einem Jahr (Mai 2011) publizierte der Autor eine erste Metaanalyse zum Thema
Meta-analysis of the randomized controlled trials of the hemostatic efficacy and capacity of pathogen-reduced platelets Transfusion 51, 1058–1071
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1537-2995.2010.02925.x/abstract
Es gab mehrere Kritikpunkte:

1. Berücksichtigung der einzigen bisher publizierten RCT, bei der zur Pathogeninaktivierung das Mirasolsystem verwendet.
The Mirasol Clinical Evaluation Study Group: A randomized controlled clinical trial evaluating the performance and safety of platelets treated with MIRASOL pathogen reduction technology Transfusion 2011:50:2363-2375
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1537-2995.2010.02694.x/abstract
Unterschiede im Wirkmechanismus und die Zulassung für eine TK-Lagerungsdauer von 5 Tagen ( wie bei unbehandelten TK) lässt einen Vergleich mit Intercept®-behandelten TK problematisch erscheinen, weshalb
diese Studie wird in der neuen Metaanalyse nicht mehr berücksichtigt wird.

2. Unterschiede bezüglich der Patientenauswahl sowie unterschiedliche Beobachtungszeiträume bezüglich des Auftretens von Blutungen und der Beurteilung des Schweregrads der Blutungsereignisse.

In der rezenten Analyse sind nur RCT, die mit Intercept® behandelte TK (Therapiearm) mit unbehandelten TK (Kontrollarm) vergleichen, analysiert. TK, die mit diesem Pathogenreduktionsverfahren behandelt werden, dürfen laut Zulassungsbehörde bis zu 7 Tagen gelagert werden, während bei naiven TK die Lagerdauer nur 5 Tage beträgt. Da  die Lagerdauer in den verschiedenen Studien im Therapiearm kurz war (<3,5 bis4 Tage) wurde auch die erst nach Erscheinen der ersten Metaanalyse publizierte Studie von Lozano et.al in der neuen Analyse berücksichtigt. In dieser Studie wird die Gabe eines Intercept® behandelten TK mit einem 7 Tage gelagerten unbehandelten TK verglichen. Lozano et.al A multi-centre study of therapeutic efficacy and safety of platelet components treated with amotosalen and ultraviolet A pathogen inactivation stored for 6 or 7d prior to transfusion Br J Haematol 2011; 153:393–401
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2011.08635.x/abstract

3. Die wegen ihres Studiendesigns (fehlende Verblindung bei der Beurteilung der Blutung) kritisierte Studie von Kerkhoff wurde neuerlich berücksichtigt, sodass zusammen mit Sprint und Eurosprint, sowie einer kleinen Studie aus Deutschland 5 RCT vorliegen.

Viele Kritikpunkte sind auch in der neuen Auswertung gültig. Obwohl alle Patienten an hämatologisch- onkologischen Erkrankungen litten, die wegen einer hyporegenerativen Thrombopenie TK benötigten, gibt es doch Unterschiede bei den Ausschlusskriterien. In allen Studien waren immunologische Ursachen einer Thrombopenie Ausschlussgründe. (Tab.1)  Auch die TK-Präparationen unterschieden sich. Zur Anwendung kamen Pool-und Aphereseprodukte in unterschiedlichen Suspensionen (Plasma, verschiedene additive Lösungen wie z.B.PAS I,PAS II)

Ausgewertet wurden:

• Die Zahl der verabreichten TK
• die zeitlichen Intervalle zwischen den TK bzw. bis zur Erreichung der Thrombozytenunabhängigkeit
• CCI=. Posttransfusion Corrected Count Increment (CCI) wurde nach 1 und nach 24 Stunden gemessen. Der Anstieg der Thrombozyten ist ein wichtiger Surrogatmarker für den Effekt von TK.
• Die zeitliche Erfassung und Klassikation der Blutungen. Weder war das zeitliche Monitoring der Blutungskomplikationen einheitlich, noch ist die Graduierung (1-3 ) letztlich frei von subjektiven Einschätzungen.

WHO-Kriterien bzw. Common Terminology Criteria for Adverse Advents
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-99.pdf

Mit Ausnahme der Kurzzeitstudie von Lozano, zeigt sich in allen RCT ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei den SPRINT-Trials wurde die Expanded Safety Analyse beurteilt, die von den initial publizierten Daten deutlich abwichen: Blutungen Grad 3/4 im Initialreport 5% in der späteren Publikation >20%!
Noch wichtiger ist die Beobachtung, dass das Risiko für Blutungskomplikationen mit der Zeit zu nimmt. Der Autor hält neben einer Verminderung der Thrombozytenzahl auch funktionelle Beeinträchtigungen durch die Pathogeninaktivierung mittels Intercept® für möglich. Als mögliche Hypothese diskutiert er Veränderungen der MikroRNAs durch den Pathogeninaktivierungsprozess.
Er fordert weitere Untersuchungen und lädt zu einem nochmaligen Abwägen der Vor- und Nachteile der Methode vor einer flächendeckenden Einführung ein.

Wenn eine Metaanalyse auf 5 sehr heterogenen Studien, mit z.T. sehr geringen Fallzahlen aufbaut, ist die Forderung nach weiteren Daten sicher gerechtfertigt.

Anderseits werden Vorteile der Pathogeninaktivierung (PI) in beiden Datenanalysen von E. C. Vamvakas nicht angesprochen:

1) Prophylaxe von TTI-(Transfusion Transmitted Infections):
a) Die Übertragung der klassischen Transfusionsrelevanten Viren (HBV,HCV;HIV) ist derzeit dank der rigorosen Spenderauswahl und Testungen im Blutspendewesen kein Thema, was aber nicht heißen darf, dass die Wachsamkeit abnehmen darf.

Siehe auch
http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2009/11/01/tti-transfusion-transmitted-infections-update/

http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2009/10/01/tti-transfusion-transmitted-infections-update-t/

http://www.roteskreuz.at/blutspende/kundenblutat/aktuell/news/datum/2002/11/01/genomisches-screening-in-der-transfusionsmedizin/

b) Prävention von bakteriellen Kontaminationen von Blutprodukten- die bei TK ( Lagerung bei 22°C) ein klinisch relevantes Problem ist- siehe auch
http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2011/09/01/bakterielle-kontamination-von-blutprodukten/

c) Auch die Emerging Infections, das sind neuauftretende Infektionen, die zunächst mangels Tests nicht erfassbar sind, sind ein Argument für die Einführung der neuen Methode.

d) Vorteile ergäben sich auf für die zunehmende Zahl immunsupprimierter Patienten, weil die Gefahr einer CMV-Übertragung minimiert wird und die Testung entfallen könnte.
Siehe auch http://www.roteskreuz.at/fileadmin/user_upload/PDF/Publikationen/Blut.at_52.pdf

Für diese Personengruppe ist noch ein weiterer Aspekt bedeutsam:
2.) die Prophylaxe transfusionsbedingter GVH: die Bestrahlung von Blutprodukten könnte bei Gabe von PI Blutprodukten entfallen.

Neben der Erhöhung der Blutsicherheit könnten sich damit auch Einsparmöglichkeiten ergeben, sodass die Kosten-Nutzen-Rechnung alle Facetten erfassen sollte.

Weitere Infos zu Thrombozytenkonzentraten: Forschung aktuell
http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2010/07/30/thrombozytenkonzentrate-vergleich-apherese-einze/

http://www.roteskreuz.at/blutspende/aktuell/news/datum/2003/09/01/plaettchenkonzentrate/