Thrombozytenkonzentrate. Vergleich: Apherese-Einzelspenderkonzentrat mit aus Vollblut gewonnenen Produkten.
Thrombozytenkonzentrate. Vergleich: Apherese-Einzelspenderkonzentrat mit aus Vollblut gewonnenen Produkten.
von Univ.-Prof. Dr. Renate Heinz
Die Substitution von Blutplättchen bei bestimmten Formen von Thrombozytopenien ist seit vielen Jahren klinische Routine.
Thrombozytenkonzentraten (TK) können unterschiedlich gewonnen werden:
- maschinell durch Apherese von Einzelspendern
- oder durch die Bearbeitung von Vollblutspenden.
Dabei gibt es zwei Präparationsmethoden, die sich in den Zentrifugationsschritten unterscheiden:
- Präparation aus plättchenreichem Plasma (PRP) – diese Methode wird in den USA bevorzugt.
- Buffy-Coat-Methode (BC): Bei dieser in Europa vorherrschenden Methode werden die TK meist aus vier Blutspenden durch verschiedene Methoden (Pooling-Kit- oder Chain-Methode) gewonnen.
Die Diskussion, ob Apherese-TK oder gepoolte TK (BC-TK) gleichwertig sind, wird seit einigen Jahren geführt. Im Juli-Heft von Vox Sanguinis ist eine umfassende, aber keineswegs unumstrittene Übersichtsarbeit zu diesem Thema erschienen: http://www3.interscience.wiley.com/journal/123508259/issue
Review:
H. Schrezenmeier, E. Seifried: Buffy-coat-derived pooled platelet concentrates and apheresis platelet concentrates: which product type should be preferred? Vol. 99: p. 1–15; Abstract (frei zugänglich)
Neben den unterschiedlichen Präparationsmethoden sind bei TK weitere Faktoren für die Produktqualität ausschlaggebend:
- Zeitpunkt der Präparation: sofortige Verarbeitung oder Lagerung über Nacht (BC-TK schneiden bei der verlängerten Lagerungszeit besser ab als PRP).
- Restleukozytenzahl
- Plasmagehalt
- Additiv-Lösung: Sie beeinflusst Integrität, Stoffwechsel, Recovery-Rate und Funktion der Plättchen.
- Lagerungsdauer
Die genannten Einflüsse bedingen, dass die Qualität der Produkte variabel ist, sodass die Vergleichbarkeit schwierig ist.
Vergleiche mit den PRP-TK zeigen in einzelnen gut durchgeführten Studien einen Vorteil für Apherese-TK, z. B. bei der Plättchen-Recovery und der Plättchenüberlebenszeit.
Die vorliegende Arbeit legt den Schwerpunkt auf den Vergleich von BC-TK mit Apherese-TK.
I. Qualität der Produkte
Qualitätskontrolldaten (Plättchen-, Leukozyten- und Erythrozytenzahl) des Blutspendedienstes des Deutschen Roten Kreuz (Baden-Württemberg) ergaben zwischen Apherese-TK und BC-TK keine signifikanten Unterschiede.
Bemerkenswert ist, dass in diesen Studien die Variabilität zwischen den Spendern viel größer war als die Unterschiede in den fertigen Produkten.
II. Überprüfung der Wirksamkeit von TK
Der Anstieg der Thrombozyten ist ein wichtiger Surrogatmarker für den Effekt von TK. Posttransfusion Corrected Count Increment (CCI) wurde in mehreren Studien nach der Gabe von Apherese-TK und BC-TK zum Vergleich der Wirksamkeit herangezogen.
Heddle et al. fanden eine höhere Ein-Stunden-CCI bei Apherese-TK verglichen mit den aus Vollblutpräparationen gewonnen TK. Berücksichtigt man nur die Buffy-Coat-TK, verschwindet der Unterschied. Dieses Phänomen wird auch nach 18 und 24 Stunden beobachtet. Eine längere Lagerung wirkt sich allerdings bei allen Produkten negativ auf die CCI aus.
Leider fehlen in vielen Publikationen relevante Daten zur klinischen Wirksamkeit, wie z. B. die Auswirkungen auf die Blutungsepisoden oder Angaben zu den Intervallen zwischen der Gabe von TK.
Die TRAP-Studie (Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets) wertete sowohl patienten- als auch produktbezogene Parameter aus:
- Plättchenassoziierte Faktoren, die sich positiv auswirkten, waren:
a) Gabe von ABO-kompatiblen TK
b) Lagerungsdauer <48 Stunden – dies wirkte sich auch positiv im Sinne einer Verlängerung des Intervalls bis zur nächsten TK-Gabe aus. - Patientenbezogene Parameter haben großen Einfluss auf die Wirksamkeit von TK.
a) Positiv wirken sich aus: vorangegangene Splenektomie, höheres Alter
b) Negativ zu bewerten sind: Splenomegalie, zwei oder mehr Schwangerschaften, männliches Geschlecht, Fieber, Gabe von Medikamenten wie Amphotericin oder Heparin, der Nachweis lymphozytoxischer Antikörper oder ein großer Bedarf an TK
Dies führt dazu, dass gerade bei diesen Patienten das Intervall bis zum nächsten TK verkürzt ist und damit auch die Gefahr der Entwicklung von Thrombozytenantikörpern (gegen HLA Klasse I und gegen „thrombozytenspezifische“ Faktoren) steigt. Diese Beobachtungen gelten auch für Hochrisikopatienten, wie Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder bei Stammzell- oder Knochenmarkstransplantationen.
Hervorzuheben ist, dass bei Alloimmunisation Apherese-TK gepoolten TK überlegen sind, wenn HLA-kompatible Plättchen transfundiert werden. Patienten, die HLA- oder HPA-Antikörper entwickeln, müssen Apherese-TK von HLA- bzw. HPA-getesteten Spendern erhalten!
(Ein Vorteil der Apherese-TK bei routinemäßiger Anwendung: Patienten erhalten Produkte von weniger Spendern, daher ist eine Reduktion des Risikos der HLA-Immunisierung zu erwarten.)
I. Nebenwirkungen von TK
1. Febrile nicht hämolytische Transfusionsreaktion (FNHTR)
Es ist dies die häufigste Nebenwirkung, meist verursacht durch Zytokine, die aus den Leukozyten freigesetzt werden. Deshalb ist die Angabe der Restleukozyten der einzelnen Produkte notwendig, um einen Vergleich durchführen zu können. Die FNHTR-Raten werden unabhängig von der Gewinnung der TK durch folgende Parameter bestimmt: Restleukozytenzahl, Plasmamenge, Lagerdauer und natürlich auch von patientenbezogenen Faktoren (s. o.).
Eine prospektiv randomisierte Studie aus dem UK fand keinen Unterschied in den Reaktionsraten, was auch durch andere Studien bestätigt wurde (Tab. 1, Angaben in Prozent). Durch die Anwendung von Additivlösungen lässt sich die Rate weiter senken. Das gilt auch für Apherese-TK.
Tab. 1: FNHTR-Raten (in Prozent)
Autor | Apherese-TK | BC-TK | PRP |
|---|---|---|---|
Anderson | 3,1 | 3,8 | 17,1 |
TRAP-Studie | 1,6 | 2,5 nicht leukodepletiert | 1,8 |
2. TTI – Transfusion Transmitted Infections
a) Viren
Es wurde postuliert, dass gepoolte Produkte ein höheres Risiko darstellen. Bei dem derzeitigen hohen Standard der Vortestung ist aber das Risiko auch bei BC-TK gering.
b) Bakterien
Bakterielle Kontamination ist im Gegensatz dazu bei TK, bedingt durch die Lagerungsbedingungen bei Temperaturen von 22 °C +/- 2 °C unter dauernder Agitation, ein häufiges Problem, wobei aber die Daten verschiedener Studien eine breite Streuung zeigen.
Von diesem Hauptrisiko sind BC-TK und Apherese-TK gleich häufig betroffen. Eine Erklärung für dieses unerwartete Phänomen könnte nach Ansicht der Autoren die Präparationsprozedur bei BC-TK sein. Bei einer Lagerungsdauer >5 Tagen ist allerdings bei allen Produkten vermehrt mit septischen Episoden zu rechnen. In den nächsten Jahren wird die Einführung der Pathogeninaktivierung die Sicherheit für alle TK wahrscheinlich deutlich verbessern.
3. Alloimmunisation und Refraktärstatus
Eine Metaanalyse zeigt bei nicht leukozytendepletierten Produkten keinen Unterschied, wobei lymphozytotoxische Antikörper und CCI gemessen wurden. Diese Beobachtung wurde in der TRAP-Studie bestätigt. Das ist natürlich nur hypothetisch, da jetzt alle TKs leukodepletiert sind!
4. TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury)
Immune-TRALI wird nach derzeitigem Stand des Wissens auf Leukozytenantikörper in den transfundierten Blutprodukten zurückgeführt. Unterschiedlicher Plasmagehalt bei verschiedenen Präparationen lassen Unterschiede in der Häufigkeit erwarten. Für die im vorliegenden Review behandelte Fragestellung liegen aber nur wenige Daten vor: Eine prospektive Kohortenstudien an kritisch kranken Patienten zeigte keinen Unterschied zwischen verschiedenen TK-Produkten.
Die Autoren gehen sehr ausführlich auf die Belastungen der Spender durch die Aphereseprozedur ein. Neben den auch bei konventionellen Blutspenden beobachteten Nebenwirkungen (vasovagale Reaktionen, Fehlpunktionen etc.) sind die spezifischen Reaktionen (Extrakorporalkreislauf, Zitratreaktionen) während der Apherese zu beachten. Die seit Langem bekannten metabolischen, endokrinen und kardialen Effekte der Zitratexposition sind bei ärztlicher Überwachung und entsprechender Kalzium- bzw. Magnesiumsubstitution beherrschbar. Bei einem Literaturvergleich zeigt sich, dass die Apherese eine sichere Methode ist. Auch die passagere Thrombo- und Lymphopenie ist für Spender kein Risiko. Die Autoren betonen besonders das Null-Risiko für die Spender bei der Präparation (!) von BC-TK aus Vollblutspenden. Die, wenn auch seltenen, Nebenwirkungen der Vollblutspende sind aber in den Überlegungen zu berücksichtigen (Tab. 2). Klinisch relevante Nebenwirkungen sind sehr seltene Ereignisse bei beiden Methoden (Tab. 2).
Tab. 2: Häufigkeit von Spender-Reaktionen/105 Spenden
Vollblutspende | Apherese | |
|---|---|---|
Franchini et al. 2002 | 1761 | 1073 |
Eder et al. 2008 | 74 | 52 |
2007 wurden in Deutschland 40 % aller TK aus Vollblut gewonnen, und 60 % waren Apherese-TK. Im Zeitalter der zunehmend enger werdenden Finanzierung zeichnet sich aber eine Trendwende ab: Nach Meinung der Autoren sprechen die Daten des Reviews dafür, Apherese-TK nur bei Patienten mit Alloimmunisation und Refraktärstatus einzusetzen. Für die Mehrheit der Patienten könnte der Bedarf aus gepoolten Buffy-Coat-Konzentraten gedeckt werden.
Es bleibt aber offen, ob Patienten, die einen hohen und vor allem längerfristigen Thrombozytenbedarf haben, in einem höheren Ausmaß alloimmunisiert werden und letztlich refraktär gegen TK werden, wenn sie laufend mit BC-TK versorgt werden. Wer die Probleme aus der klinischen Praxis kennt, muss die Kosten- Nutzen-Rechnung auch auf diesen Aspekt ausdehnen. Die Versorgung von Patienten, die auf TK Antikörper entwickelt haben, ist ein teueres und in Einzelfällen, wenn keine kompatiblen Spender gefunden werden, sogar lebensgefährliches Problem.
Die Autoren fordern selbst prospektiv randomisierte Studien mit klinisch relevanten Endpunkten, die Apherese-TK und BC-TK vergleichen, weil die bisher vorliegenden Daten viele Fragen offen lassen.
Es darf daher nicht wundern, dass andere Autoren aus den bisher publizierten Studien ganz andere Schlussfolgerungen ziehen. E. C. Vamvakas und K. G. Heuft et al. gehen beispielsweise von einem erhöhten Infektionsrisiko bei generellem Ersatz von Apherese-TK durch BC-TK aus (Tab. 3).
Tab. 3
Errechneter Anstieg zusätzlicher Infektionen pro Jahr bei ausschließlicher Verwendung von BC-TK (Vamvakas 2009) | Minimaler Anstieg | Worst-Case-Szenario |
|---|---|---|
HIV | 1,2 | 3,5 |
HCV | 1,3 | 3,9 |
HBV | 9,0 | 27,1 |
Die Diskussion zu diesem Thema wird sicher weitergehen. Daten aus der Literatur sind, wie wir alle wissen, unterschiedlich interpretierbar, im Sinne der Patienten sollten aber die bisherigen Sicherheitsstandards nicht verschlechtert werden.
Weitere Informationen:
E. C. Vamvakas: Relative safety of pooled whole blood-derived versus singledonor (apheresis) platelets in the United States: a systematic review of disparate risks; Transfusion 2009; 49: 2743–2758
H. G. Heuft, W. Mende, R. Blasczyk: A general change of the platelet transfusion policy from apheresis platelet concentrates to pooled platelet concentrates is associated with a sharp increase in donor exposure and infection rates; Transfus. Med. Hemother 2008; 35: 106–113
Paul Ehrlich Institut (PEI): Herstellungsbedingungen für Blutprodukte:
http://www.pei.de/nn_1123828/DE/infos/pu/03-zulassung-human/06-blut/muster/zul-blut-pu-muster-node.html?__nnn=true
