Personalisierte Medizin. Genetik.

Vom 12. bis 14. 1. 2012 fand in der Akademie der Wissenschaften in Wien das Symposium Personalized Medicine  statt. Organisation: G. Stingl et al. gemeinsam mit der Deutschen Akademie der Wissenschaften- Leopoldina (http://www.leopoldina.org/, http://www.oeaw.ac.at/persmed2012/program.pdf).
Obwohl im ersten Teil der Veranstaltung dermatologische Krankheitsbilder im Mittelpunkt standen, sind die diskutierten Fragestellungen für alle medizinischen Sparten, darüber hinaus aber auch gesellschaftspolitisch relevant.

Definition: Personalisierte Medizin (PM) versucht, mittels molekularer Analyse die individuellen Merkmale einer Erkrankung und das Ansprechen auf die Therapie für einen bestimmten Patienten zu berücksichtigen.

Evidence Based Medicine (EBM) ist derzeit die anerkannte Basis rationaler Therapieentscheidungen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2349778/pdf/bmj00524-0009.pdf).
Prospektiv randomisierte Studien (RCT) gelten als Goldstandard. Wie können Studien mit hohen Fallzahlen mit individualisierter Medizin in Einklang gebracht werden? Diese Frage ist für die Transfusionsmedizin (TM) hochaktuell – siehe Webseite Jänner 2012 (http://www.roteskreuz.at/blutspende/forschung/forschung-aktuell/).

P. Heitz bevorzugte in seinem Einführungsreferat „Setting the stage“ den Ausdruck Präzisionsmedizin. Die molekulare Diagnostik ist in der Tumor-Pathologie bereits Routine und hat die Klassifikation der meisten Tumorarten beeinflusst.
In der Zukunft werden auch die therapierelevanten genetischen Merkmale des Tumorträgers verfügbar sein.

B. Bastian beschrieb den Weg von der intuitiven Medizin zur individualisierten Therapie am Beispiel des Melanoms. Bei Melanomen sind dzt. rund 30.000 verschiedene Genveränderungen bekannt. Klinisch bedeutsam ist eine Mutation im BRAF-Gen, weil dann ein speziell entwickeltes Medikament (Vemurafinib) wirksam ist. Tumoren mit Mutationen im KIT-Gen sprechen auf Vemurafinib nicht an, aber dafür auf Imatinib, jenen Tyrosinkinasehemmer, der als erstes molekulares Medikament die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) revolutioniert hat. Ähnliche Entwicklungen sind auch für häufige Tumorarten wie Brust- oder Darmkrebs bereits Realität. Allerdings sind Resistenzentwicklungen bei den molekularen Therapien mittlerweile bekannt, und der Zugewinn an Lebenszeit ist begrenzt. Gelingt es in Zukunft, mithilfe von Gen-Landkarten mehrere Angriffsziele zu finden und mit Medikamentenkombinationen vorzugehen, könnten ähnliche Erfolge wie in der Aids-Therapie möglich werden: G. Pantaleo: Individualized antiviral therapy: Lessons from HIV.

Die Genotypisierung von Erregern oder Tumoren und damit die Bestimmung des pharmakogenetischen Profils des zu behandelnden Patienten mit der Möglichkeit der

• Verbesserung der Treffsicherheit,
• Verminderung der Resistenzentwicklung und
• Minimierung der Toxizität

der eingesetzten Medikamente könnten die Langzeitbehandlung von Infektionserkrankungen oder Tumorleiden auf eine neue Basis stellen.
M. Schwab: Pharmakogenomics: Perspectives and future directions. Es bleiben aber viele Fragen offen.

Die Kosten, aber auch das Design von Studien zur Entwicklung neuer Medikamente ist noch unklar.
M. Müller: Study design in the era of personalized medicine: Die Entwicklung vom Blockbuster (dem Milliardengeschäft durch ein Medikament) zum Nischenbuster in der Pharmaindustrie steht noch aus. Ob die Entwicklung der Medizin wie in der Tabelle aussehen wird, muss offen bleiben.

Siehe auch

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0007960

Die unmittelbar bevorstehende Möglichkeit der Sequenzierung des Gesamtgenoms eines Individuums um 1.000 US-Dollar ist eine hinterfragenswerte Entwicklung. Nach Meinung der Mehrzahl der Referenten werden damit maßgeschneiderte Therapieformen möglich. Die individuelle Metabolisierung von Wirkstoffen, deren von Mensch zu Mensch unterschiedliche Transportrate im Körper sowie die zumeist nicht gleichen Ansatzpunkte für Arzneimittel-Substanzen bewirken, dass derzeit 40–75 % der behandelten Patienten auf die in klinischen Studien geprüften Medikamente nicht ansprechen oder unter toxischen Nebenwirkungen leiden (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm085729.htm).

Die FDA hat bereits jetzt einen Test für 29 Varianten der Cytochrom-P450-Superfamilie (verantwortlich für den unterschiedlichen Metabolismus von Arzneimitteln) zugelassen (siehe http://omim.org/). Diese Mutationen betreffen den Stoffwechsel von 25 Prozent der häufig verschriebenen Medikamente. Schon damit ist eine enorme Verbesserung der Relation zwischen Wirkung und Nebenwirkungen von Arzneimitteln möglich (http://www.medizinische-genetik.de/index.php?id=2646).

Ob ein individueller Genchip wünschenswert ist, muss derzeit – auch wegen des Schutzes der Privatheit – offen bleiben. Allerdings ist die Entwicklung der kommerziellen DTC (Direct To Customer)-Gentests nicht aufzuhalten. Diese Problematik beleuchtete Ch. Patch: Points of control for genomic tests: Regulation is not the only answer (siehe auch http://www.nature.com/ejhg/journal/v17/n7/full/ejhg2008246a.html).

Präimplantationsdiagnostik ist im UK und vielen anderen Ländern Routine: J. Uitto: Predicting disease. Prenatal and presymptomatic testing and preimplantation genetic diagnosis of heritable skin diseases.

I. Griss ging auf die restriktive Rechtslage in Österreich ein. Die auch für die Transfusionsmedizin (TM) relevanten Empfehlungen der Bioethikkommission finden sich unter http://www.bka.gv.at/site/3458/default.aspx.

Die Diagnose genetischer Merkmale aus der DNA des Kindes, die im mütterlichen Blut nachweisbar sind, ist bei der Rhesusprophylaxe und beim MHN bereits ein auch in Österreich etabliertes Verfahren: http://www.roteskreuz.at/blutspende/kundenblutat/fetale-rhesusdiagnostik/.

Eine weitere Schnittstelle zwischen TM und PM sind Biobanken, für die in den letzten Jahren klare Richtlinien definiert wurden: K. Zatloukal: Biobanks: Key infrastructure for personalized medicine.

Siehe auch:
http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2011/05/31/biopraeservation-biobanken/

Trotz aller Euphorie darf nicht vergessen werden, dass der Weg von der molekularen Grundlagenforschung, die derzeit auch in Österreich ein zentrales Thema ist, zur klinischen Routine lang ist: G. Superti-Furga: -omics: Hopefully not Comics (http://www.cemm.oeaw.ac.at/).

Da sich das Genom laufend dynamisch verändert, dürften Überraschungen nicht ausbleiben:
H. W. Mewes: Systembiology from correlation to causation for personalized medicine.
Es kommt auch im Zeitalter des Datamining und der Bioinformatik auf die richtige Fragestellung an. Dazu kommt, dass jeder Systemtheoretiker weiß, dass sich komplexe Systeme der Berechenbarkeit entziehen. Die Interpretation viele harter (messbarer) Daten muss immer kontextbezogen gesehen werden, das heißt, die gewonnenen Ergebnisse dürfen nicht ohne Weiteres verallgemeinert werden. Der Einfluss der Umwelt auf das Genom, epigenetische Phänomene* und die Komplexität der Zivilisationskrankheiten wurden bisher unterschätzt.

*Mehr Infos siehe http://www.roteskreuz.at/berichten/aktuelles/news/datum/2007/04/01/epigenetik/
http://genomemedicine.com/content/pdf/gm259.pdf