01.01.2014 21:09

Breakthrough oft the Year: Immuntherapie – Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) und Züchtung von Miniorganen aus Stammzellen: Hope oder Hype?

Breakthrough oft the Year: Immuntherapie – Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) und Züchtung von Miniorganen aus Stammzellen: Hope oder Hype?
Breakthrough oft the Year: Immuntherapie – Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) und Züchtung von Miniorganen aus Stammzellen: Hope oder Hype?

von Univ.-Prof. Dr. Renate Heinz

 

Alljährlich wählt das Wissenschaftsmagazin Science die nach Meinung einer unabhängigen Jury relevantesten Forschungsgebiete aus, und wie jedes Jahr sind Zweifel angebracht, ob die Ergebnisse in Zukunft ihre Versprechungen werden halten können.
Siehe: http://news.sciencemag.org/breakthrough-of-the-year-2013
Hervorzuheben ist, dass sich unter den „Runners-up“ (= Top 10 des Rankings) im Bereich „Dishing Up Mini-Organs“ auch eine Arbeit einer österreichischen Forschergruppe (aus dem Team um J. Penninger) findet: M. A. Lancaster et al.: Cerebral organoids model human brain development and microcephaly; Nature, Volume 501: 373–379; www.nature.com/nature/; http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1436.2

 

Wissenschaftliche Rankings erregen naturgemäß die Aufmerksamkeit der Massenmedien und erwecken damit Hoffnungen. Aber sowohl die Organzüchtung in der Petrischale als auch die standardisierbare Immuntherapie sind Zukunftsvisionen. In der Onkologie werden vielfach auch nicht wissenschaftlich geprüfte „Alternativtherapien“ unter der Bezeichnung Immuntherapie vermarktet: http://www.welt.de/wissenschaft/article123138307/Krebs-Immuntherapie-ist-die-Top-Entdeckung-2013.html

Es stellt sich somit die Frage: Was ist das Neue an den Immuntherapien bei Krebserkrankungen, die als Breakthrough bezeichnet werden?
Anekdotische Berichte über Langzeitüberlebende nach Krebs durch verschiedenste Immuntherapien gibt es seit vielen Jahren, aber die systematische Nutzung von Immunzellen zur Bekämpfung von Tumoren gibt noch immer viele Rätsel auf. So sind auch die vielen Fragezeichen, die hinter der Begründung der Entscheidung, die Immuntherapie als Durchbruch des Jahres zu wählen, zu verstehen.
Können standardisierte, qualitätskontrollierte Immuntherapien neben Chirurgie, Strahlen- und Chemotherapie die 4. Säule der wirksamen Krebstherapien sein, wie M. McNutt in ihrem Editorial „Cancer Immunotherapy“ meint? http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1417.summary

In den USA wurde vor mehr als 40 Jahre der Krieg gegen den Krebs ausgerufen (War on Cancer National Research Program). Aber trotz aller Erfolge ist Krebs, wohl auch bedingt durch die längere Lebenserwartung der Menschen, noch immer ein wachsendes weltweites Problem.

T-Zellen-basierte Immuntherapien sind auch in der Tranfusionsmedizin schon seit Langem bekannt: Die DLI (Donor-Lymphocyte-Infusion) nach einer Knochenmarkstransplantation ist an vielen Transplantationszentren klinische Routine: http://www.dgop.org/download/adoptive_immuntherapie.pdf

Ob aber die neuen Formen der T-Zellen-basierten Immuntherapien der Schlüssel zum Erfolg im Kampf gegen Krebszellen sein könnten, ist noch immer fraglich.
J. Couzin-Frankel: Cancer Immunotherapy;
http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full

In den 1980er-Jahren hat J. Allison gezeigt, dass ein Proteinrezeptor an der Zelloberfläche von T-Lymphozyten, das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), Immunattacken blockiert. Die Idee, die Blockade des Blockers als Immuntherapeutikum zu nutzen, gelang erst 1996 im Mausmodell. 1999 erwarb ein kleines Biotech-Unternehmen die Rechte an dem neuen Antikörper. 2010 gab es die erste prospektiv randomisierte klinische Studie, getragen von einem führenden Pharmakonzern, die einen Überlebensvorteil bei Patienten mit metastasiertem malignem Melanom zeigte. Anti-CTLA-4, unter dem Namen Ipilimumab in die Klinik eingeführt, wurde 2011 für diese Indikation zugelassen. Die Kosten pro Therapiezyklus betragen $ 120.000!

Auf einen anderen Weg stießen japanische Forscher, die ein Molekül, das auf apoptotischen T-Lymphozyten exprimiert wird, entdeckten. PD-1, ursprünglich gar nicht als Krebsimmuntherapeutikum entwickelt, zeigte beim ersten klinischen Einsatz, einer Phase-1-Studie, die in den USA durchgeführt wurde, bei Patienten mit verschiedenen refraktären Tumoren erstaunliche Überlebenszeitverlängerungen. Diese Ergebnisse wurden in weiteren klinischen Studien bestätigt. Es lag daher nahe, die beiden Antikörper PD-1 (= Nivolumab) und Anti-CTLA-4 (= Ipilimumab) zu kombinieren. Eine große Studie mit Patienten mit Melanomen, die von dieser Therapie profitiert haben, wurde heuer publiziert:
J. D. Wolchok et al.: Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma; N. Engl. J. Med. 2013; 369: 122–133; www.nejm.org

Die Kombination beider Antikörper soll nicht nur die Remissionsraten erhöhen und die Überlebenszeiten verlängern, sondern auch helfen, die bei Ipilimumab gravierenden Nebenwirkungen (z. B. Hypophysen- und Darmentzündungen) zu verringern. Der Wirkmechanismus dieser T-Zellen-basierten Immuntherapien wird aber ebenso wie die Entstehung der Nebenwirkungen bisher keineswegs vollständig verstanden – ein Fragezeichen mehr!

So sind weitere immuntherapeutische Ansätze, wie die 2010 von S. Rosenberg, dem Pionier der Immuntherapie, publizierte CAR-Therapie (= Chimeric Antigen Receptortherapy), die genetisch modifizierte T- Zellen verwendet, ebenfalls von Interesse.

Eine kürzlich erschiene Arbeit zeigt, dass mittels antigenspezifischer inhibitorischer chimerischer Antigenrezeptoren (iCAR) selektiv auch die Wirksamkeit von CTLA-4– or PD-1 moduliert werden kann, sodass eine dynamische Selbstregulation die Sicherheit dieser Therapien verbessern könnte.

V. D. Fedorov, M. Themeli, M. Sadelain, PD-1- and CTLA-4-Based Inhibitory Chimeric Antigen Receptors (iCARs) Divert Off-Target Immunotherapy Responses; Sci. Transl. Med. 5, 215ra172 (2013); http://stm.sciencemag.org/content/5/215/215ra172.abstract

Die Entwicklung neuer Formen der Immuntherapie ist nicht auf die USA beschränkt.

Ein Sonderheft von Transfusion Medicine and Hemotherapy (Dezember 2013) mit frei zugänglichen Artikeln ist den als Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) bezeichneten Zelltherapien gewidmet: http://www.karger.com/Journal/Issue/261347

 

ATMP umfassen:
Gentherapeutisch hergestellte Produkte
Produkte des Tissue-Engineering
Somatische Zelltherapie
(EMA: Reflection Paper on Classification of Advanced Therapy Medicinal Products; www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/12/WC500136422.pdf)

Das Editorial betont die Herausforderungen durch diese neuen Therapeutika: A. Pruss, H. Garritsen: Advanced Therapy Medicinal Products – a Multiple Challenge; Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 384-3; http://www.karger.com/Article/FullText/357305

Die European Union Regulation 1394/2007/EC on Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) gilt ab sofort in allen Staaten der EU für alle Gentherapeutika, somatische Zelltherapien und Produkte des Tissue-Engineerings.
Die genauen Bestimmungen sind aus dem Beitrag des Paul Ehrlich Institut ersichtlich: E. Flory, J. Reinhardt: European Regulatory Tools for Advanced Therapy Medicinal Products; Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 409–412; http://www.karger.com/Article/FullText/356364

 

Die Entwicklung von ATMPs beginnt meist an universitären Einrichtungen und kleinen Biotechnologie-Start-ups und kann als klassisches Beispiel für Translational Research gelten. Diese oft in kleinen Mengen für die Behandlung weniger und seltener Erkrankungen hergestellten Therapien unterliegen in der EU seit 2008 einem zentralen Zulassungsprozess. Dies soll die Sicherheit und die Qualität der Produkte gewährleisten. Die Bewertung erfolgt zentral durch das Committee for Advanced Therapies (CAT). Die damit verbundenen Auflagen und Kosten könnten die weitere Entwicklung gefährden, betonen M. D. Smith et al. in ihrem sehr kritischen Beitrag: Whither Advanced Therapy Medicinal Products?; Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 449–452; http://www.karger.com/Article/FullText/356514

 

Der lesenswerte Beitrag ist mit zahlreichen weiterführenden Links versehen und unterstreicht, dass die Entwicklung von der universitären Forschung zur Industrie durch die Regulationen der EU weiter fortschreitet. Trotz Reduktion der Kosten für Start-ups sind Auflagen wie die Durchführung klinischer Studien wohl nur für pharmazeutische Konzerne leistbar.

Siehe: European Medicines Agency: Explanatory note on fees payable to the European Medicines Agency 2013; available from: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/03/WC500124904.pdf;

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004165.pdf

 

Ein ausführlicher Review-Artikel bietet eine exzellente Einführung in das auch für Transfusionsmediziner wichtige Thema der genetisch modifizierten T- Zellen als Therapie maligner Erkrankungen: A. Wieczorek, L. Uharek: Genetically Modified T Cells for the Treatment of Malignant Disease; Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 388–402;
http://www.karger.com/Article/FullText/357163

 

Auch die weiteren Arbeiten im selben Heft sind von Interesse und ebenfalls frei zugänglich:

K. Witzeneder et al. (Linzer Arbeitsgruppe): Human-Derived Alternatives to Fetal Bovine Serum in Cell Culture; Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 413–415; http://www.karger.com/Article/FullText/356236

 

J. Kemptner et al.: Proteomic Analysis of Human-Derived Cell Culture Supplements; Transfus. Med. Hemother. 2013; 40: 413–415; http://www.karger.com/Article/FullText/356241

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